NTS 2017862-1 Onderzoek naar de rol van eiwitsignaalpaden in spierherstel en het ziekteverloop van Duchenne Spierdystrofie
Afbraak van spierweefsel, verlies van spierfunctie en progressieve spierzwakte zijn de kenmerken van het ziekteverloop van Duchenne Spierdystrofie (ook wel Duchenne Musculaire Dystrofie genoemd, of DMD), een dodelijke spierziekte die alleen voorkomt bij jongens. Helaas bestaat er nog geen geneesmiddel dat spierafbraak effectief tegengaat en overlijden de meeste patiënten voortijdig rond hun dertigste jaar.
DMD wordt veroorzaakt door mutaties in een bepaald gen dat codeert voor het spiereiwit dystrofine, een eiwit dat belangrijk is voor spiercellen. Door mutaties in dit gen werkt het eiwit niet goed en breken spiercellen af. In gezonde spieren worden na beschadiging van spiercellen nieuwe spiercellen gemaakt door spierstamcellen. In spieren van DMD patiënten werkt dit proces niet goed meer doordat er aanhoudende spierschade is en worden afgebroken spiercellen uiteindelijk vervangen door littekenweefsel. Hierdoor neemt de spierfunctie bij DMD-patiënten snel af.
De laatste jaren is uit verschillende studies in diermodellen van DMD gebleken dat het remmen van bepaalde signaaleiwitten een veelbelovende optie zou kunnen zijn voor het verbeteren van spieren in DMD patiënten. Signaaleiwitten zijn eiwitten die door cellen worden uitgescheiden en bepaalde processen in andere cellen activeren. In DMD patiënten zijn er signaaleiwitten die het verlies van spierweefsel versnellen door de aanmaak van littekenweefsel in de spier te stimuleren en de functie van spierstamcellen af te remmen. Remming van deze signaaleiwitten in
diermodellen van DMD resulteerde in vermindering van littekenweefsel, beter spierherstel en verbeterde spierfunctie. Een probleem is dat de precieze werking van specifieke signaaleiwitten en het effect na remming van deze eiwitten controversieel is.
Verder zijn er tot op heden nog geen medicijnen ontwikkeld die deze signaaleiwitten remmen en die bruikbaar zijn in de praktijk voor DMD patiënten. In dit project gaan we onderzoeken hoe bepaalde signaaleiwitten precies spierherstel kunnen afremmen, wat de effecten van deze eiwitten zijn op spierstamcellen in kweek en gaan we nauwkeurig bepalen wat het effect van remming van specifieke signaaleiwitten is in experimentele diermodellen van spierschade en van DMD.
Maatschappelijk belang:
Duchenne Spierdystrofie is een dodelijke ziekte die bij 1:3500-9600 jongens wereldwijd voorkomt (ongeveer 600 jongens in Nederland). Er is nog geen behandeling die de progressieve spierafbraak bij patiënten met Duchenne spierdystrofie kan vertragen. Inzicht in de pathologie van deze spierziekte en eiwitsignaalpaden die verantwoordelijk zijn voor het progressieve verloop van deze ziekte kan helpen bij het identificeren en ontwikkelen van mogelijke behandelingen om het verloop van deze spierziekte te vertragen. Wetenschappelijk belang:
Met dit project hopen wij meer inzicht krijgen in het mechanisme hoe bepaalde signaaleiwitten spiergroei en spierherstel remmen en littekenweefsel aanmaak in Duchenne Spierdystrofie stimuleren. Verder willen we bepalen of remming van deze signaaleiwitten in spieren van een muismodel van Duchenne Spierdystrofie leidt tot verbeterd spierherstel en verminderde littekenweefsel aanmaak en of de spierfunctie in deze muizen verbetert. Dit zou een belangrijke stap zijn om te bepalen of remming van deze eiwitten als mogelijke therapie voor Duchenne patiënten gebruikt kan worden.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.
Op 19 juli 2019 is de tekst voor dit onderzoek aangepast.