NTS 20197765-2 De rol van de eiwitfactoren C/EBP-alfa en C/EBP-bèta in stofwisseling en veroudering

Verschillende studies hebben aangetoond dat het verminderen van de calorie-inname, ook bekend als “calorierestrictie”, positieve gezondheidseffecten heeft en leidt tot een langer leven. Wij zijn geïnteresseerd in een “voedingssensor” die zich in de cellen in het lichaam bevindt, genaamd mTORC1. Onderdrukken van mTORC1 leidt tot gezonde effecten die vergelijkbaar zijn met de effecten van calorierestrictie.  mTORC1 is echter betrokken bij vele biologische processen. Farmacologische interventies die gericht zijn op deze sensor, kunnen daarom leiden tot veel bijwerkingen. Om deze reden zijn wij gaan zoeken naar factoren die beïnvloed worden door mTORC1, maar vermoedelijk minder gevoelig zijn voor bijwerkingen. Wij vonden twee eiwitten, C/EBP-alfa en C/EBP-bèta, die door mTORC1 worden aangestuurd. Beide zijn betrokken bij de regulatie van de stofwisseling.  Een door ons ontwikkelde muismodel waarin C/EBP-bèta genetisch is veranderd, heeft een gezond – op calorierestrictie lijkend - metabolisme, krijgt minder kanker en wordt ook ouder. Om de vraag te beantwoorden of C/EBP-bèta een sturende factor voor de ontwikkelingen van ouderdomsziekten is willen we nu gebruik maken van een muismodel waarin C/EBP-bèta op een andere manier genetisch is veranderd. Ook willen we een muismodel met genetische veranderd C/EBP-alfa onderzoeken om te bepalen of C/EBP-alfa ook een rol in de ontwikkeling van ouderdomsziekten speelt.  Met deze muismodellen zullen wij onderzoek doen naar ontwikkeling in lichaamsgewicht, vetverdeling, stofwisseling, hormonale huishouding en reacties op een caloriearm of calorierijke dieet. Daarnaast zullen we analyseren hoe de veranderde C/EBP-alfa en C/EBP-bèta in deze muismodellen de kankerincidentie en beweging/fitness tijdens veroudering beïnvloeden en hoe mogelijke veranderingen in de stamcelbiologie hieraan bijdragen.  Verder willen wij muizen met werkstoffen behandelen die in celcultuur experimenten hebben laten zien dat ze de C/EBP-bèta expressie op de zelfde manier veranderen als wij het in het gezonde en langlevende muismodel hebben gevonden. Daarmee willen wij onderzoeken of deze stoffen de C/EBP-bèta expressie ook in het levende organisme kunnen veranderen en daardoor in de toekomst als potentiële medicijn tegen ouderdomsziektes kunnen worden getest.

Een belangrijke vraag bij de gebruik van muismodellen is of de resultaten overdraagbar zijn op andere gewervelde diersoorten en de mens. Om een overdraagbarheid van de gezonde effecten van de genetische verandering van C/EBP-bèta (en C/EBP-alfa) op een ander gewervelde diersoort te testen willen wij ook een kortlevende killivis (Notobranchius furzeri) met een genetisch veranderde C/EBP- bèta en C/EBP-alfa gebruiken. Met deze vismodellen willen wij analyseren of een veranderde C/EBP-bèta expressie ook in de vis de veroudering kan vertragen en daardoor eventueel het leven van de vissen kan verlengen en of dat met C/EBP-alfa ook zo is. Deze studie met vissen omvat het testen van zwem fitness, de barrière functie van de darm, vet ophoping in de lichaam, vin regeneratie en het bepalen van de levensduur. Met deze vis experimenten willen wij verder uitzoeken of de killivis  Notobranchius furzeri een goed alternatief is voor C/EBP gerelateerde ouderdomsonderzoek met muizen.