NTS 20198486 Het effect van een verlaagd peil van schildklierhormonen tijdens de zwangerschap op de nakomelingen – van rat naar mens.
Schildklierhormonen zijn onmisbaar voor de ontwikkeling van de hersenen van de embryo en foetus tijdens de zwangerschap. De foetus is gedurende het eerste trimester van de zwangerschap afhankelijk van de hoeveelheid schildklierhormoon van de moeder.
Pas later in de zwangerschap speelt de eigen productie van schildklierhormoon een rol. Een afname van schilklierhormonen in het bloed van de moeder in de vroege zwangerschap - en later in de zwangerschap bij de foetus - kan zorgen voor onomkeerbare schade in de ontwikkeling van de hersenen wat bijvoorbeeld kan leiden tot een verlaagd IQ. Van bepaalde lichaamsvreemde stoffen (xenobiotica) is het bekend dat deze de hoeveelheid schilklierhormoon in het lichaam beïnvloeden. Voornamelijk door een verhoogde omzetting van schildklierhormoon in de lever. Hoewel het effect van xenobiotica veelvuldig is onderzocht in volwassen ratten, is het effect van deze stoffen tijdens de zwangerschap in de rat nog niet goed onderzocht. Belangrijker nog: er ontbreekt in de huidige dierstudies een goede uitkomstmaat om de verstoorde hormoonwaardes in de dieren te vertalen naar risico’s voor de mens.
Deze aanvraag is onderdeel van een overkoepeld project dat uit meerdere fasen bestaat. De eerste fase van het project bestaat uit het uitvoeren van de dierproef, die in dit document wordt beschreven. In deze eerste fase willen we vaststellen welke mechanismen bijdragen aan een verlaging van schildklierhormonen na blootstelling aan xenobiotica in de rat.
Doelstelling
Het doel van de dierstudie is het in kaart brengen van de mechanismes achter de verstoorde productie van schildklierhormonen door xenobiotica (inclusief de rol van de schildklier en de lever in dit proces).
De opbrengsten van deze dierstudie zullen de basis leggen voor het definiëren van de interacties op moleculair gebied en de samenwerking tussen de lever en schildklier en daarbij de gevolgen van een verstoring van deze samenwerking tijdens de zwangerschap op de (nog ongeboren) nakomeling. Wanneer deze interacties zijn gedefinieerd, kan er gekeken worden naar een uitkomstmaat in de rat die voorspellend zal zijn voor het potentiele risico voor de mens wanneer een stof een effect heeft op de schildklierhormoonbalans.
Naast dat deze fundamentele kennis een groot wetenschappelijk belang dient, zal deze van grote waarde zijn bij de interpretatie van de data uit vele dierstudies die worden uitgevoerd als onderdeel van de veiligheidsevaluatie van chemische stoffen. Recentelijk zijn namelijk aan veel van deze zogenaamde richtlijnstudies specifieke parameters toegevoegd welke de hormoon-verstorende werking van een stof moeten opmerken. Echter, de interpretatie van deze fysiologische en hormonale veranderingen (met betrekking tot hormoonontregeling) in deze dierstudies, zeker in de afwezigheid van gelijktijdige waargenomen nadelige gezondheidseffecten in de dieren, is momenteel nog controversieel binnen de regulatoire toxicologie. Dit is voornamelijk te wijten aan het feit dat in de dierstudies uitgevoerd volgens de richtlijnen een passende uitkomstmaat mist die de vertaalslag naar de mens mogelijk maakt.
Gezien de voortdurende controverse over het definiëren van hormoon ontregelaars, is het belangrijk dat de basiskennis over het werkingsmechanisme, die nu nog onvoldoende is, wordt uitgebreid en dat de informatie die uit dierstudies komt over de concentraties van schildklierhormonen kan worden vertaald naar een risico-evaluatie voor de mens.
In dit onderzoek wordt gewerkt met ratten.