NTS 20198665 Het effect van sociale stress op de organisatie van 24-uursritmes in muizen
Vrijwel alle fysiologische processen in het lichaam vertonen duidelijke en nauwkeurig op elkaar afgestemde 24-uursritmes die het gevolg zijn van endogene (interne) oscillatoren in de weefsels en organen. Al deze endogene of circadiane ritmes worden op hun beurt gecoördineerd door een masterklok die gelokaliseerd is in de suprachiasmatische nuclei (SCN) van de hypothalamus.
Het systeem van oscillatoren zorgt voor een precieze tijdsafstemming van allerlei processen variërend van hormoonafgifte, temperatuurregulatie en leverfunctie tot eetgedrag, waken en slapen. Een verstoring van deze precieze organisatie kan grote gevolgen hebben voor de gezondheid. Eén van de factoren die een negatieve invloed zou hebben op de organisatie van 24-uursritmes is stress, met name oncontroleerbare chronische stress. Zo’n verstoring van de 24-uursritmes zou één van de mechanismes kunnen zijn waarlangs stress leidt tot verminderd welzijn en ziekte. Recente studies in ons eigen lab hebben bevestigd dat de masterklok in de SCN ongevoelig lijkt voor stress terwijl de klok in de lever wel lijkt te verschuiven. Het doel van het hier beschreven vervolgproject is om vast te stellen of ook de klokken in andere organen en weefsels worden beïnvloed door stress en stresshormonen. Verder zal worden onderzocht wat een verstoring van de moleculaire klok voor gevolgen heeft op de functionele activiteit van deze organen of weefsels.
Er zal bij deze studies gebruik gemaakt worden van een goed gevalideerd muizenmodel voor sociale stress waarbij de experimentele dieren gedurende 20 minuten in de kooi van een dominante soortgenoot geplaatst worden. In het eerste experiment (A) zal worden vastgesteld wat de effecten zijn van sociale stress op 24-uurs ritmiek in verschillende organen. Na blootstelling aan stress zullen lever, milt, vetweefsel en hersens worden vrijgeprepareerd en in speciaal medium kunstmatig in werking worden gehouden. In deze preparaten kunnen dan nauwkeurig de 24-uursritmes worden gemeten aan de hand van de productie van specifieke klokeiwitten. In het tweede experiment (B) wordt onderzocht of de effecten van acute en chronische sociale stress op de ritmes in verschillende organen worden veroorzaakt door glucocorticoid stress hormonen. Hiertoe zullen muizen voorafgaand aan elke stress een injectie krijgen met een stof die het effect van de stresshormonen blokkeert.
In het derde experiment (C) zal worden onderzocht of het hormoon melatonine afgegeven door de pijnappelklier een beschermende werking kan hebben tegen effecten van stress op circadiane ritmes door het stress experiment te herhalen in muizen met of zonder melatonine productie. In het vierde experiment (D) wordt in meer detail onderzocht wat de eerder gevonden verschuiving van de leverklok na stress betekent voor de functionele activiteit van dit orgaan. Gemeten zal worden wat het effect is van stress op verschillende klokgenen en genen die direct betrokken zijn bij de regulatie van glucose spiegels.
Deze studies zullen nieuwe kennis opleveren over de organisatie van 24-
uursritmes en de invloed van stress daarop. Dit is belangrijke fundamentele
kennis omdat endogene biologische klokken en daarmee samenhangende
ritmes in fysiologie en gedrag een belangrijk eigenschap is die gedeeld wordt
door alle diersoorten.
Bovenal zal dit project bijdragen aan specifieke kennis over gevolgen van chronische stress op circadiane organisatie in relatie tot welzijn. Chronische stress kan grote gevolgen hebben voor de gezondheid en is een belangrijke oorzaak van persoonlijk leed en ziekte. Inzicht in de lichamelijke effecten van stress en de mechanismes die ten grondslag liggen aan stress-gerelateerde ziektes is van groot belang voor de ontwikkeling van strategieën voor behandeling en preventie.
In dit project worden specifiek de effecten van stress op circadiane ritmiek bestudeerd omdat veranderingen hierin een belangrijk mechanisme zouden kunnen zijn van aan stress gerelateerde aandoeningen.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.