NTS 202013788 Correctie van genetische defecten bij spierdystrofie in bestaande of nieuwe diermodellen

Genetische spierziekten, zoals de ziekte van Duchenne, manifesteren zich vaak al op jonge leeftijd en zijn een grote belasting voor de patiënt en zijn naasten. Bij deze ziektes degenereren steeds meer spieren (spierdystrofie) waardoor de patiënt in een rolstoel belandt en afhankelijk kan worden van beademingsapparatuur. Deze ziekte wordt veroorzaakt door een genetisch defect waardoor een specifiek eiwit (Dystrofine) niet gemaakt wordt of niet functioneel is. Herstellen van dit genetisch defect zou verdere spierdystrofie kunnen remmen of voorkomen. Recente wetenschappelijke ontwikkelingen hebben geleid tot ontwikkeling van strategieën om genetische defecten te verhelpen. Vooral CRISPR-Cas, een nieuwe technologie die heel precies DNA kan modificeren, is veelbelovend.

Deze technologie moet echter nog verder ontwikkeld worden om:
(1) defecten in voldoende cellen te kunnen herstellen om een therapeutisch effect te kunnen zien (in spiercellen moet er ongeveer 30% voor hersteld worden).
(2) Veilig genoeg te zijn en geen ongewenste modificaties in het DNA te maken.
(3) Stamcellen in de patiënt genetisch te kunnen modificeren. Dit geeft de mogelijkheid tot permanent herstel van de spieren.

De genetische modificaties in dit project betreffen geen kiembaanmodificaties (het veranderen van DNA in een embryo). Naast het ontwikkelen van een technologie om genetische defecten te herstellen willen we ook verder onderzoeken hoe de samenstelling van spieren verandert bij spierdystrofie (degeneratie) en herstel hiervan (regeneratie). Tevens willen we tijdens de ontwikkeling kijken welke genen belangrijk zijn voor de ontwikkeling van een spier. Kennis over veranderingen in spieren tijdens degeneratie/ regeneratie en kennis over spierontwikkeling kunnen helpen om nieuwe ‘targets’ te vinden om spierdystrofie te verminderen en te herstellen. In dit project maken we gebruik van muizen om spierontwikkeling en spierdegeneratie en -regeneratie te bestuderen. We gebruiken muizenmodellen voor de ziekte van Duchenne om hiervoor genetische therapieën te ontwikkelen en defecten in het DNA die de ziekte veroorzaken te herstellen. Om genetische defecten in ademhalingsspieren te kunnen herstellen gebruiken we ratten (muizen zijn te klein hiervoor). Vermindering van degeneratie in de ademhalingsspieren zou een significante verbetering van de levenskwaliteit van de patiënt betekenen.

Samenvattend zal het werk beschreven in dit voorstel leiden tot:
1. Inzicht in spierontwikkeling en processen die een rol spelen bij spierdegeneratie en -regeneratie.
2. Ontwikkeling van genetische therapieën om genetische defecten bij spierziekten te herstellen.