NTS 202014375 Evaluatie van de therapeutische activiteit van experimentele middelen voor de behandeling van dengue virus

Het aantal gevallen van dengue, ook wel knokkelkoorts genoemd, is de afgelopen decennia enorm toegenomen over de wereld. Dengue wordt veroorzaakt door een infectie met het dengue virus (DENV). Er zijn naar schatting 100-400 miljoen DENV-infecties per jaar wereldwijd. Infectie met DENV kan leiden tot symptomen variërend van milde griepachtige symptomen tot koorts die gepaard gaat met ernstige bloedingen (hemorragische koorts), wat uiteindelijk kan leiden tot dengue shock syndroom en overlijden, indien onbehandeld. Er zijn vier verschillende stammen van DENV (serotypen) geïdentificeerd. Infectie met een van de serotypen induceert beschermende afweer tegen dat specifieke serotype, maar biedt geen langdurige bescherming tegen infectie met andere serotypen. Hierdoor is er een grote kans dat een daaropvolgende infectie met een ander DENV-serotype de resulterende ziekte verergert in plaats van vermindert. Dit is een fenomeen dat waarschijnlijk wordt veroorzaakt door niet volledig effectieve antilichamen, en wordt “antilichaamafhankelijke versterking (ADE)” genoemd. Elk jaar moeten er wereldwijd ong. 5 miljoen mensen in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege ernstige (versterkte) dengue, waarvan 25.000 (voornamelijk kinderen) dodelijke gevallen zijn. Sterker nog, het fenomeen van ADE belemmert de ontwikkeling van vaccins, aangezien een vaccin vaak kan leiden tot productie van antilichamen die de ziekte verergeren via ADE. Als gevolg hiervan zijn alternatieven voor de bestrijding van DENV-infectie, zoals virusremmers (antivirale middelen), nog belangrijker geworden. Het doel van dit project is om het virusremmende effect van experimentele geneesmiddelen tegen ernstige dengue te bepalen in muizen. Dit zal bepaald worden op basis van de hoeveelheid virus aanwezig in het bloed en in de organen van de dieren, en of de dieren de infectie overleven (dieren met ernstige ziekteverschijnselen worden gedood). Resultaten van de voorlopige voor-onderzoeken die onder dit protocol zullen worden uitgevoerd, zullen worden gebruikt om verschillende preklinische kandidaten verder te optimaliseren voordat ze in klinische onderzoeken getest worden.